基于肠促胰素的高血压控制：未来 50 年的发展

肠促葡萄糖伦（Incretin）是一类在食物营养物质性刺激下，由小肠内黏液巨噬细胞人工合成黏液的甲状腺激伦，可通过作出贡献β巨噬细胞的偏高血糖黏液、诱导α巨噬细胞不前提的葡萄糖升糖伦黏液、延缓胃排空及诱导嗜睡等多个除此以外参与机体偏高血糖一个系统抑制。

在过往的十年里，基于肠促葡萄糖伦的化疗制剂，有数葡萄糖高偏高血糖伦样酶 1（GLP-1）介导胺类和二酶基酶酶（DPP-4）胺，强化了对 2 改型乳癌的全面性管理。目从前的化疗考虑有数长效 GLP-1 介导胺类、GLP-1 抗病毒和基础性偏高血糖以一般而言分之一复合的混人工合成止痛剂以及皮下显像的可长年减压 GLP-1 介导胺类的微改型渗透到泵。

下一代，本品或粉尘 GLP-1 抗病毒有意味著被选为现实。此外，本品促 GLP-1 黏液剂如通过 G 受体酪氨酸介导、核法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 受体酪氨酸胆汁酸转录介导（TGR5）目从前仍在学术研究之前。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺激伦如 YY 酶、葡萄糖高偏高血糖伦、胃泌伦、依赖性促偏高血糖（GIP）、肠促葡萄糖酶酶、葡萄糖泌伦，毛细血管活性肠酶（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶转录酶（PACAP）的结合意味著减小 GLP-1 下降偏高血糖和增重的振荡。基于肠促葡萄糖伦化疗在其它应用领域的应用领域也受到越来越多的关注，如 1 改型乳癌、糖人体内内异常、心毛细血管哮喘、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性肺病（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至神经性疾病肿瘤等全面性。

因此，在下一代几年基于肠促葡萄糖伦的化疗意味著未必受到限制 2 改型乳癌。这文章是 Diabetologia 杂志「下一代 50 年」活动评论系列中的的一篇，以庆典 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖伦化疗的「从前世和今生」

基于肠促葡萄糖伦化疗的演进是降糖新制剂基础性学术研究非常获得成功且具代表性的例子。在人体内学术研究中的推断不止，本品和偏高剂量后偏高血糖黏液的减小量不尽相同，随后推断不止这一现象的或许是肠促葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1 的功用。学术研究者人工合成和制备了这些酶甲状腺激伦并通过偏高剂量至 2 改型乳癌患者，由此推断不止了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 胺被确相信提高不可逆 GLP-1 的有效除此以外。

今天，有不尽相同类改型的 DPP-4 胺可以可用，尽管其结构和止痛代动力学不大差异性，但这些中间体的止痛效学特性和临床研究大抵相似。各种 GLP-1 抗病毒已有别于不尽相同的延长方式（如交换、甘油侧链、共价酪氨酸生物膜以及制备基于微球的缓效止痛剂）。

比如说，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要支配餐后偏高血糖）和长效（24 小时兼具活性、主要支配才行偏高血糖及减少餐后偏高血糖不确定性）两种止痛剂。不尽相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 胺的特性使得基于肠促偏高血糖的化疗格外为个性化。

基于肠促葡萄糖伦化疗的从前景：目从前需要碰到的

GLP-1 介导胺类应用领域值得注意的演进主要高度集中的在长效止痛剂（即每周或格外一段小时注射一次）和格外加便捷的给止痛该系统及注射笔设备。目从前，各种一周一次 GLP-1 介导胺类并未被带入或处于的飞行测试之前。鉴于其化疗玻璃窗狭窄，界定为降糖精准度和胃小肠副功用之间的平衡点，远比这两项的中间体，下一代的长效 GLP-1 介导胺类大幅度提高治果而副功用减少显然不太意味著。

其它有数皮下显像的微改型渗透到泵，需要连续 6 个月末或格外一段小时拘押艾塞那酶。另外，有些国家政府有 GLP-1 抗病毒和基础性偏高血糖以一般而言分之一混人工合成的复合剂。这种混人工合成止痛剂与个别中间体远比优势在于全面性上能格外好地支配血浆血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 介导胺类单止痛化疗恶心副功用再次不止现领军格外偏高。

与开发长效中间体/止痛剂的演进趋势相对来说应，全面省思其化疗潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于支配餐后偏高血糖也将被选为同类改型。下一代中间体的同位素较短效止痛剂格外短极少 1 ~2 h，这些中间体意味著作为长效 GLP-1 介导胺类或抗病毒对基础性偏高血血浆疗的多余。短效 GLP-1 抗病毒的一个不同之处是恶心和痉挛的再次不止现领军格外高。目从前，一周一次的本品 DPP-4 胺也将要学术研究中的。

基于肠促葡萄糖伦化疗的从前景：目从前还不曾碰到的

给止痛的新除此以外

偏高剂量 GLP-1 需要完全使偏高血糖恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具要强的下降血糖振荡，但皮射仍必须使许多患者偏高血糖恢复正常。经过DPP-4 胺化疗，HbA1c

其它给止痛法则有数：粉尘止痛剂，但胃中的 GLP-1 的大面积增殖振荡意味著限制这种法则；口腔或腹腔给止痛，过往并未不大省思，但不太意味著在临床研究实践中的应用领域；GLP-1 这样一来进入人体内循环该系统（如腹腔或偏高剂量）的给止痛除此以外在下一代意味著所需全面省思。

增强不可逆 GLP-1 黏液是下一代值得省思的战略。目从前针对小肠 L 巨噬细胞 G 受体酪氨酸介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略某种某种程度需要支配偏高血糖，但支配偏高血糖有效的中间体安全性差。其它考虑有数营养预负荷，主要是胺基酸成分。事实上，失眠切除术后不可逆 GLP-1 含量减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激不可逆 GLP-1 黏液的基本概念，但是目从前还不曾推断不止理想的性刺激 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的法则。

可以想象，在下一代 50 年，基因化疗意味著达到一个最常的临床研究应用领域准确度。通过基因化疗电子技术，葡萄糖高偏高血糖伦原通过基因化疗电子技术（如依靠腺病毒）转回到其它类改型的巨噬细胞意味著会造成了不可逆 GLP-1 黏液升高。

GIP 介导胺类和诱导

由于其需要增强餐后性刺激偏高血糖黏液的生理功用，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖制剂。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型乳癌患者中的促偏高血糖黏液功用未必远比，甚至有报导 GIP 需要减小葡萄糖高偏高血糖伦准确度。在高偏高血糖分子遗传学中的，化学修饰的 GIP 抗病毒具一定的下降血糖振荡，但并不会在 2 改型乳癌患者中的进行飞行测试。

同时，在啮齿类分子遗传学中的，GIP 诱导需要强化葡萄糖岛理智阻挠心毛细血管哮喘演进，但同样地，这类硫化物也尚不曾在乳癌或心毛细血管哮喘患者中的进行飞行测试。鉴于 GIP 在作出贡献偏高血糖黏液和三酸甘油酯沉积全面性长年存在部分比如说的振荡，我们必须称许 GIP 介导胺类或诱导能发挥化疗功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类甲状腺激伦也有降糖功用。在分子遗传学中的，转录葡萄糖高偏高血糖伦介导需要强化心毛细血管哮喘和偏高血糖抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高偏高血糖伦在 2 改型乳癌和心毛细血管哮喘患者中的的临床研究化疗中的显然并不会乏善可陈不止足够的证据，但在不久的将来这些甲状腺激伦与 GLP-1 标靶意味著被选为一种最初化疗战略。通过产生混人工合成酶，各种介导可以复合物转录或阻断。如胃泌酸抑制伦不极少能转录 GLP-1 也能转录葡萄糖高偏高血糖伦介导。混人工合成酶的人工合成使制剂对不尽相同介导的亲和性最优化。

三重胺类可功用作 GLP-1、GIP 和葡萄糖高偏高血糖伦介导。某种某种程度来说，牵头酶的功用确实不错，然而，由于生物体甲状腺激伦功用的复杂性以及每种酶副功用的叠加，变动混人工合成酶结构使增重和偏高血糖支配达到最佳精准度仍具一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究从前学术研究向临床研究学术研究的过渡，由于长年存在物种的差异性，在人体内中的所需变动与不尽相同介导亲和性之间的平衡点以达到最佳精准度。

来自小肠的其它制剂化疗抗癌制剂

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相信关键的具肠促葡萄糖伦功用的甲状腺激伦，其它小肠来源的物质也参与了糖和能量一个系统抑制，从而被选为下一代的化疗抗癌制剂。如叫做 L 巨噬细胞的甲状腺激伦酶 YY（PYY）具要强的诱导嗜睡的振荡，意味著为化疗心毛细血管哮喘和 2 改型乳癌提供另外的除此以外。比如说，由胃ε巨噬细胞黏液的肝巨噬细胞，需要作出贡献寒冬。

因此，抑制作用肝巨噬细胞的功用意味著被选为下降增重的有效战略。其他胃肠甲状腺激伦，如胃泌伦、葡萄糖泌伦、小肠收缩伦、毛细血管活性肠酶以及脑垂体腺苷酸环化酶转录酶在生理含量下可以性刺激偏高血糖黏液。因此，某种某种程度这些甲状腺激伦可以用作 2 改型乳癌的化疗。

值得注意有学术研究表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量减小和偏高血糖强化有关，意味著是通过介导小肠内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些介导也意味著被选为通过减小 GLP-1 的黏液达到化疗目的的潜在抗癌制剂。再次，越来越多的证据表明小肠芽孢的偏离需要影响葡萄糖岛理智和人体内内。因此，抑制小肠细菌的组成也意味著被选为下一代 2 改型乳癌的化疗战略。

从失眠切除术化疗方面中的推断不止的制剂化疗战略

有大量 2 改型乳癌患者通过外科切除术使乳癌缓解，因此，有医师提不止外科切除术可以作为 2 改型乳癌患者甚至一些病态心毛细血管哮喘患者的有利的化疗战略。但毕竟介入化疗围切除术期的死亡领军可能性、吸收不良及其它并发症，我们未必相信在下一代 50 年失眠切除术将独自演进被选为一种电子技术的发展化疗大法则。然而，目从前的失眠切除术需要指导以后的学术研究，即粘贴术后精子的的甲状腺激伦变化情况的制剂化疗战略。

到目从前为止，学术研究综合在于肠促葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1。省思失眠切除术后乳癌缓解的组态意味著有助确定其它潜在的极端化疗战略的因伦。这些组态有数胃肠甲状腺激伦黏液的偏离、胃小肠吸收和胆汁酸黏液以及小肠芽孢的变化。此外，小肠黏液的巨噬细胞表征，如成造血生长表征 19 和 21，意味著介导失眠切除术后偏高血糖的强化。可用止痛理学法则找到切除术造成了其它表征的变化意味著会全面帮助强化偏高血糖和增重。

基于肠促葡萄糖伦化疗的安全解决办法

关于诱导心动过速（极少 GLP-1 介导胺类）的长年安全性，发生葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、复发、小肠炎和心脏心律不整（saxagliptin 的一项试验中中的）的潜在可能性有数报道。然而，在这全面性数据再次仍结果显示不止良好的可能性收益比。

基于肠促葡萄糖伦化疗的下一代哮喘

目从前，基于肠促葡萄糖伦的化疗主要受到限制 2 改型乳癌，但各种学术研究并未结果显示不止这些制剂在其它哮喘全面性有格外为广阔的从前景。基于肠促葡萄糖伦化疗下一代的一个确切哮喘为糖耐量损坏（IGT）或才行偏高血糖损坏（IFG）。有数报道对于心毛细血管哮喘和糖人体内内损坏的青年人，GLP-1 介导胺类需要预防乳癌的发生，化疗小时将近持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 胺对糖人体内内紊乱的生物体有潜在的某种某种程度。但 IFG 或 IGT 并不会公相信真正的哮喘，因而也不会除此以外的制剂化疗指征，这也是这类青年人制剂化疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的界定不大主观，这种较绝对的形态学法则在下一代所需省思。

妊娠期乳癌病史的男士、多囊卵巢综合征男士、其它 2 改型乳癌的高危青年人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促葡萄糖伦化疗中的获利。

目从前，心毛细血管哮喘的发生和流行并未达到了霍乱的某种程度。GLP-1 介导胺类值得注意在部分国家政府被批准用作化疗心毛细血管哮喘，以后也有格外多这全面性的应用领域。GLP-1 介导胺类这两项的剂量和剂改型能否下降增重将显然其为心毛细血管哮喘的生前化疗法则。这种化疗的潜在某种某种程度（长年增重下降、阻挠乳癌和乳癌并发症有数心毛细血管事件）需在大改型临床研究试验中中的全面正确性。但哮喘早期的青年人乏善可陈不止的某种某种程度意味著未必在晚期其组织伤害并未演进到不可逆转时再次不止现。

值得注意的一些学术研究表明，可以作为 1 改型乳癌患者偏高血血浆疗的辅助化疗强化患者偏高血糖支配。这种牵头化疗在下一代 50 年是否需要独自可用还将取决于在其它全面性是否不大改进，如免疫化疗或闭环偏高血糖给止痛该系统。

基于肠促葡萄糖伦化疗的各种心毛细血管结尾的学术研究目从前将要进行。如果这些学术研究结果结果显示有心毛细血管全面性的获利，即使偏高血糖不会远比差异性，基于肠促葡萄糖伦的制剂意味著在冠心病化疗中的应用领域最常。然而，到目从前为止顺利完成的心毛细血管结尾试验不曾结果显示不止 DPP-4 胺有远比的心脏保护功用，部分或许意味著是学术研究其设计、患者考虑和试验持续小时的普遍性。长年化疗或 GLP-1 抗病毒是否也乏善可陈如此今日还尚不指明。

再次，神经性疾病肿瘤下一代意味著被选为基于肠促葡萄糖伦化疗的一个哮喘。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他神经性疾病哮喘的分子遗传学中的其病毒学和功能给与强化。值得注意，也有报道早先病患者的记忆和运动障碍也不大强化，从而提示基于肠促葡萄糖伦疗法在这一应用领域的化疗潜力。

如何全面提高肠促葡萄糖伦应用领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确相信偏高血糖促泌剂已过往 30 年。许多遗传学的接触和化疗法则来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 最常的遗传学振荡中的许多新发展将在下一代给与解答。下一代 50 年，我们期望碰到格外多基于 GLP-1 及相关酶特性的化疗法则，随着哮喘的范围拓展而不再极少限于降血浆疗，根据患者的所需考虑最佳的化疗法则。过往并未再次不止现了许多令人震惊的结果，下一代一些意料的推断不止意味著格外加作出贡献该应用领域的全面演进。

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撰稿人： 杨茜